Trasplante de órganos e inmunosupresión

El trasplante es una opción terapéutica que prolonga la vida de miles de pacientes con insuficiencia orgánica terminal,1 y en la medicina moderna ha constituido la consecución de una quimera: la sustitución de un órgano enfermo por otro sano.2
El trasplante de órganos es una opción terapéutica que prolonga la vida de miles de pacientes con insuficiencia orgánica terminal.

Afortunadamente, las mejoras en la técnica quirúrgica y la atención perioperatoria han mejorado gradualmente los resultados del trasplante de órganos sólidos.3

El uso de una terapia inmunosupresora post trasplante, cuyo objetivo es prevenir el rechazo agudo y crónico, también requiere minimizar los efectos secundarios de los medicamentos utilizados, en virtud de que la mayoría de éstas terapias alteran los mecanismos de respuesta inmunitaria.4

En esta nota se revisan las perspectivas actuales de la inmunosupresión, los mecanismos inmunológicos en el rechazo de injertos y los criterios de clasificación de estos agentes en el ámbito del trasplante de órganos.

Perspectivas actuales en inmunosupresión

Los pacientes que encuentran un donante compatible y aceptan un trasplante, normalmente reciben tratamiento diario con fármacos inmunosupresores que inhiben el sistema inmunológico activado.1

La principal estrategia del sistema inmunitario consiste en reconocer estructuras extrañas y expandir los linfocitos que poseen receptores específicos para dichas estructuras. Burlar este mecanismo de defensa es uno de los objetivos más difíciles para garantizar el éxito de un trasplante, pero conlleva una serie de consecuencias.2

Dado que las terapias inmunosupresoras no son inmunológicamente específicas, se requiere un cuidadoso equilibrio para encontrar la dosis que prevenga el rechazo del injerto y, al mismo tiempo, minimice los riesgos de una inmunosupresión excesiva que provoque infecciones o cáncer.4 En ese sentido, el manejo inmunosupresor es crucial para el aloinjerto y la supervivencia del paciente.3

Durante los primeros años del trasplante, los esteroides y la azatioprina eran los únicos agentes disponibles para controlar la respuesta inmune del huésped contra el injerto. Actualmente, varios medicamentos pueden mediar la interacción donante-receptor.3

La inmunosupresión estándar logra un equilibrio entre los efectos secundarios farmacológicos y las tasas de supervivencia de órganos y pacientes.

En el ámbito mundial, se han realizado numerosos estudios para identificar el régimen de inmunosupresión más eficaz y menos tóxico para proteger tanto al injerto como al receptor. Hoy en día, se considera que la inmunosupresión estándar logra un equilibrio entre los efectos secundarios farmacológicos y las tasas de supervivencia de órganos y pacientes.3

Mecanismos inmunológicos en el rechazo de injertos

El desarrollo de regímenes de inmunosupresión eficaces se ha basado en el conocimiento de los mecanismos inmunes implicados en el rechazo del injerto.2 El impacto inmunológico de los fármacos inmunosupresores varía según diversos factores, que incluyen:5
  • Genética de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas del individuo.
  • Metabolismo de los fármacos.
La respuesta inmune se produce en dos fases diferentes y está mediada por distintos mecanismos celulares:1,2
  • Primera fase. Mediada por el sistema inmunológico innato. Esta respuesta tiene un tiempo de inicio muy rápido y está mediada por células mieloides, incluidos macrófagos, neutrófilos y células dendríticas.
  • Segunda fase. Consiste en la respuesta adaptativa. Esta respuesta ocurre después de la respuesta innata. Tiene un tiempo de inicio más lento y está mediada por células linfoides, incluidos los linfocitos T y B.
En general, las terapias inmunosupresoras convencionales sólo se han centrado en la respuesta inmune adaptativa, ya que los linfocitos T tienen un papel principal en los eventos inmunes precoces que ocurren después de la exposición al injerto. Lo anterior se dio a conocer en parte por los estudios realizados por Miller en 1961, quien demostró que los linfocitos T eran necesarios y suficientes para inducir el rechazo de aloinjertos en los trasplantes de órganos.1, 2
El desarrollo de regímenes de inmunosupresión eficaces se ha basado en el conocimiento de los mecanismos inmunes implicados en el rechazo del injerto.
Una confirmación adicional de estos resultados provino de Pantelouris, quien utilizó ratones receptores “desnudos” que carecían de linfocitos T y B2 para confirmar que el sistema inmunológico adaptativo media el rechazo del aloinjerto.1,2

Clasificación de los inmunosupresores

Los agentes inmunosupresores se pueden clasificar bajo dos diferentes criterios:4
  • Mecanismo de acción.
  • Fase del trasplante para la que son empleados.

Mecanismo de acción

Los fármacos inmunosupresores, y también los agentes inmunomoduladores, se pueden clasificar desde el punto de vista farmacológico según su mecanismo de acción.4

Mecanismo de acción Medicamentos
Anticuerpos policlonales Globulina antitimocítica: Timoglobulina (conejo), ATGAM (equino)
Anticuerpos monoclonales Anticuerpo anti-CD3: OKT3 (murino); anticuerpo anti-CD52: alemtuzumab (humano); anticuerpo anti-CD20: rituximab; anticuerpo anti-CD25: daclizumab (humano), basiliximab (quimérico); bloqueador selectivo de la coestimulación CD86-CD28: Belatacept
Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina, tacrolimús
Inhibidores de la molécula diana de rapamicina Sirolimus, everolimus
Antimetabolitos Azatioprina
Inhibidores de la síntesis de purinas Micofenolato de mofetilo
Otros Glucocorticoides, inmunoglobulina G intravenosa
Adaptado de: Tönshoff B. Handbook of Experimental Pharmacology 2019;261.

Fases del trasplante

Otro criterio de clasificación para los agentes inmunosupresores se fundamenta en la fase del trasplante para la que se utilizan.4

Fase de la inmunosupresión Medicamentos
Fase de inducción Basiliximab, timoglobulina, glucocorticoides
Fase de mantenimiento Tacrolimus, ciclosporina, micofenolato de mofetilo, azatioprina, sirolimus, everolimus, glucocorticoides, belatacept
Tratamiento del rechazo Glucocorticoides, timoglobulina, inmunoglobulina G intravenosa, rituximab
Adaptado de: Tönshoff B. Handbook of Experimental Pharmacology 2019;261.


La terapia de inducción utiliza inmunosupresión intensiva en el período perioperatorio y/o posoperatorio inmediato para reducir el riesgo de rechazo temprano mediado por células T. Los agentes de inducción se dirigen principalmente a las células T y provocan el agotamiento y/o la interrupción de su activación y proliferación.6 La inmunosupresión de inducción es una profilaxis del rechazo relativamente intensa que se utiliza en el momento del trasplante basado en la observación empírica de que se requiere una inmunosupresión más potente para prevenir el rechazo agudo inicial. Es una dosis potente que no se puede mantener en el tiempo por sus efectos tóxicos. Mientras que el objetivo de la inmunosupresión de mantenimiento, es decir, después del trasplante, es el de prevenir el rechazo agudo y crónico.2,6 Las dosis de mantenimiento suelen ser de menor potencia, pero permiten su uso más prolongado, lo que conlleva menores efectos secundarios. Finalmente, los tratamientos de rescate son similares a los de inducción en cuanto a su intensidad y potencia pero difieren en que son aplicados en respuesta a un episodio de rechazo.2,6

Conclusiones

En el horizonte aparece la necesidad de reducir los efectos secundarios y la toxicidad de los protocolos inmunosupresores actuales. Es preciso modular la inmunosupresión haciendo cada vez tratamientos más selectivos e individualizados y por ello, minimizar los riesgos.2,6

Hoy en día, los médicos que se dedican a los trasplantes optimizan la terapia disponible actualmente para cada paciente de manera individual, donde persisten los desafíos y retos con respecto a la estrategia inmunosupresora óptima para cada uno de los casos.2,6

Referencias:

  1. Ochando J, Fayad ZA, Madsen JC, Netea MG, Mulder WJM. Trained immunity in organ transplantation. Am J Transplant 2020;20(1):10-8.
  2. Martín-Dávila P, Blanes M, Fortún J. Inmunosupresión e infección en el paciente trasplantado. Enfermedades Infecc Microbiol Clínica 2007;25(2):143-54. 
  3. Lerut J, Iesari S. Immunosuppression and liver transplantation. Engineering 2023;21:175-87.
  4. Tönshoff B (2019). Immunosuppressants in organ transplantation. In: Kiess W, Schwab M, van den Anker J. (eds). Pediatric pharmacotherapy . Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 261. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/164_2019_331.
  5. Roberts MB, Fishman JA. Immunosuppressive agents and infectious risk in transplantation: managing the “Net State of immunosuppression.” Clin Infect Dis 2021;73(7):e1302-17.
  6. Chung PA, Dilling DF. Immunosuppressive strategies in lung transplantation. Ann Transl Med 2020;8(6):409.

 

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