Medicina genómica y terapias personalizadas

A menudo se ha creído que los pacientes que comparten el mismo diagnóstico también convergen en las mismas causas de un padecimiento y, por ende, se les proporcionan tratamientos similares. No obstante, la práctica clínica nos indica que no todos los pacientes reaccionan de manera uniforme.¹

En la mayoría de los casos, un fármaco demuestra ser efectivo en una población extensa de pacientes, aunque en ciertos grupos puede ocurrir un fracaso terapéutico, ya sea debido a la falta de eficacia o a la aparición de reacciones adversas a los medicamentos, lo que requiere la interrupción del tratamiento.²

Es así como se ha acuñado el término “medicina genómica”, “medicina de precisión” o “medicina personalizada”, para describir el uso de datos y genómica que permiten adaptar los tratamientos a grupos específicos de personas.³ Esta novedosa perspectiva en la práctica clínica se fundamentaría en la comprensión de las respuestas individuales de los pacientes ante la evolución de una enfermedad y su reacción al tratamiento, y en el entendimiento del pronóstico de dicho padecimiento en función de las características biológicas individuales.⁴

El objetivo de la medicina genómica consiste en aplicar tratamientos precisos que se ajusten a las necesidades particulares de cada paciente, especialmente con medicamentos adaptados a esas características o consideraciones fármaco-genéticas, con el fin de minimizar los efectos secundarios no deseados.⁴

Definiciones y conceptos generales

La medicina genómica se basa en el supuesto de que, dado que los individuos poseen características únicas y matizadas a nivel molecular, fisiológico, de exposición ambiental y de comportamiento, es posible que necesiten que se les proporcionen intervenciones para las enfermedades que poseen que se adapten a estas características únicas y matizadas.⁵

Es importante precisar que, de acuerdo con el Consejo Nacional de Investigación (National Research Council, NRC por sus siglas en inglés) ha expresado su preocupación porque se malinterprete en el sentido de la medicina genómica bajo el error de que las intervenciones se están desarrollando de forma exclusiva para cada individuo.³

Genética y genómica

La unidad funcional esencial de la herencia se encuentra en el gen, que consiste en una secuencia de ADN encargada de codificar un producto específico. Se estima que en los seres humanos hay alrededor de 20,000 genes nucleares y 37 genes mitocondriales.⁶

Se estima que tan solo cerca del 1% de los genes codifican proteínas, mientras que el resto desempeña funciones estructurales y reguladoras en la expresión génica.⁶

Genética	Genómica
Investiga los genes, sus consecuencias y su conexión con la transmisión de características hereditarias. Algunos ejemplos de trastornos genéticos y/o hereditarios asociados a genes particulares incluyen la fibrosis quística, el cáncer hereditario de mama o colon y la enfermedad de Huntington, entre otros.	Analiza la interacción y conexión de los genes en un individuo con su entorno, y permite comprender enfermedades complejas que suelen ser el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales en lugar de genes específicos. Así, posibilita el desarrollo de nuevas terapias, tratamientos y métodos diagnósticos.
Adaptado de: Hurtado C. Revista Médica Clínica Las Condes 2022;33(1):7-16.

Medicina estratificada y medicina genómica personalizada

Como ya se ha observado en la práctica clínica, los pacientes con el mismo diagnóstico pueden tener diversas causas subyacentes para la misma enfermedad. Por lo tanto, resulta fascinante explorar la posibilidad de implementar la medicina genómica personalizada. En ese sentido, con frecuencia se necesitan pruebas diagnósticas con fines terapéuticos, para determinar la adecuación y dosis del fármaco para un paciente en particular.¹

La Alianza Europea para la Medicina Personalizada (European Alliance for Personalised Medicine, EAPM por sus siglas en inglés) identifica a la medicina genómica bajo un enfoque preventivo, diagnóstico y terapéutico, con base en el perfil específico del sujeto y su enfermedad.¹

No obstante, a menudo se confunden los términos “medicina genómica personalizada” y “medicina estratificada”, utilizándolos como si fueran intercambiables, a continuación se describen las diferencias significativas que existen entre ambos términos:¹

• Medicina genómica personalizada. Se refiere al empleo de un medicamento específicamente diseñado para un subconjunto de pacientes (un grupo de individuos que comparten características particulares como una enfermedad específica, una determinada edad o una fase específica de la enfermedad). En lugar de administrar un medicamento de manera generalizada para tratar a todos los pacientes con esa enfermedad, se focaliza en una subpoblación específica.
• Medicina estratificada. La intención consiste en emplear medicamentos personalizados considerando información individual adicional, con el objetivo de adaptar el tratamiento y la atención del paciente según su situación específica. Esto se realiza con el fin de asegurar los mejores resultados y minimizar el riesgo de efectos secundarios.

De esta manera, el desarrollo de nuevas terapias moleculares se fundamenta en la identificación de blancos biológicos críticos presentes en células normales, pero que tienden a estar mutados o expresados en exceso en individuos con ciertas enfermedades. La actividad de estos blancos puede ser regulada mediante:²

• Inhibición o estimulación, en el caso de enzimas.
• Uso de antagonistas o agonistas, en el caso de receptores.

La selección adecuada de un blanco es el primer paso en el desarrollo de un nuevo fármaco, y la farmacogenómica desempeña un papel crucial en la identificación y validación de nuevas dianas farmacológicas. Esta disciplina facilita la identificación de nuevos candidatos y ayuda en la selección de aquellos con mayor probabilidad de ser bien tolerados en seres humanos.²

Aplicaciones prácticas en la clínica

Las enfermedades que están destacando en el ámbito de la medicina genómica incluyen principalmente a las oncológicas y hereditarias, sin dejar de tomar en cuenta los avances importantes en fármaco-genómica.⁵

Enfermedades hereditarias

Las principales enfermedades hereditarias en las que se ha expandido la medicina genómica son:⁵

• Fibrosis quística (gen CFTR): terapias específicas como ivacaftor y una combinación de lumacaftor e ivacaftor.
• Síndrome de QT largo (genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A): terapia específica para pacientes con mutaciones en SCN5A.
• Distrofia muscular de Duchenne (gen DMD): ensayos clínicos de fase III en curso de terapias de omisión de exón.
• Susceptibilidad a la hipertermia maligna (gen RYR1): evitar los agentes anestésicos volátiles y el calor extremo.
• Hipercolesterolemia familiar (genes PCSK9, APOB y LDLR HF): heterocigota elegible para medicamentos inhibidores de PCSK9, o bien, homocigota elegible para medicamentos inhibidores de PCSK9 además de lomitapida y mipomersen.
• Distonía sensible a la dopa (gen SPR): terapia con el precursor de la dopamina L-DOPA y el precursor de la serotonina 5-hidroxitriptófano.
• Aneurisma de aorta torácica (genes SMAD3, ACTA2, TGFBR1, TGFBR2 y FBN1): personalización de los umbrales quirúrgicos según el genotipo del paciente.
• Hipertrofia del ventrículo izquierdo (genes MYH7, MYBPC3, GLA y TTR): la miocardiopatía sarcomérica, la enfermedad de Fabry y la enfermedad amiloide cardíaca por transtiretina tienen terapias específicas.

Enfermedades oncológicas

Los padecimientos oncológicos en los que la medicina genómica juega un papel destacado son:⁵

• Adenocarcinoma de pulmón (genes EGFR y ALK): inhibidores de quinasa dirigidos, como gefitinib y crizotinib.
• Cáncer de mama (gen HER2): tratamiento dirigido, también conocido como ERBB2, como trastuzumab y pertuzumab.
• Tumor del estroma gastrointestinal (gen KIT): inhibidores de la actividad de la quinasa KIT dirigidos, como imatinib.
• Melanoma (gen BRAF): inhibidores de BRAF, como vemurafenib y dabrafenib.

Conclusiones

La medicina genómica, que implica caracterizar a un paciente en diversos niveles para comprender su respuesta a una intervención y tratarlo en consecuencia, se considera esencial debido a la variación interindividual.⁵

Los desafíos futuros incluyen mejorar la eficiencia en la caracterización de individuos y en la evaluación de medicamentos personalizados. Aunque no se deben ignorar las intervenciones ampliamente efectivas, como los fármacos tradicionales, la identificación de estas puede volverse más difícil en el futuro.⁵

Todavía falta sortear algunos desafíos, como la necesidad de grandes conjuntos de datos para identificar factores discriminatorios entre grupos y la eficiencia en el desarrollo de medicamentos personalizados, especialmente para mutaciones específicas, es crucial.⁵

Finalmente, la viabilidad financiera de la medicina genómica y la educación de profesionales de la salud son aspectos importantes a abordar para extender su adopción.⁵

Referencias:

1. EUPATI. Medicina estratificada y medicina genómica personalizada. [Internet]. 2022. [Consultado el 23 de enero de 2024]. Disponible en: https://toolbox.eupati.eu/resources/medicina-estratificada-y-medicina-genomica-personalizada-lioxdraft/?lang=es&print=pdf
2. Ochoa-Mazarro D. La medicina personalizada: ¿metaverso o realidad? Rev Soc Esp Dolor 2023;30(2):65-7.
3. Hurtado C. Medicina de precisión: conceptos, aplicaciones y proyecciones. Revista Médica Clínica Las Condes 2022;33(1):7-16.
4. Weidenslaufer C, Torres R, Hernández R. Medicina genómica. Conceptos clave, derecho internacional, legislación comparada, planes nacionales e institucionalidad. Biblioteca del Congreso Nacional de Chile 2019:1-29.
5. Goetz LH, Schork NJ. Personalized medicine: motivation, challenges, and progress. Fertil Steril 2018;109(6):952-63.
6. Vargas C , Bustamante ML, Kahler T, Vargas F, Ríos U, Muñoz A, et al. Herramientas de la medicina genómica para la práctica clínica: el ejemplo de la psiquiatría. Medwave 2023;23(6):e2708.